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    地耳草中復雜成分的仿生全合成
     
    來源:   作者:   時間:2016-8-31 17:17:08  

       

    Hyperjapones A-E和hyperjaponols A-C分別是中科院昆明植物研究所許剛教授團隊和華中科技大學張勇慧教授團隊最近從地耳草(Hypericum japonicum)中分離得到的較為復雜的芳香聚酮與萜類駢合的天然產物[1,2]。澳大利亞阿德萊德大學Jonathan H. George博士等人運用一種仿生的氧化hetero-Diels-Alder反應,成功地將脫芳;g苯三酚和天然環萜駢合起來,合成了hyperjapones A-E。更進一步,他們通過模擬由hyperjapone A至hyperjaponol C生物合成的幾個步驟:環氧化、酸催化氧化開環、協同異步烯烴環化與叔碳正離子的1,2-烷基遷移,成功完成hyperjaponol C的簡潔全合成,在僅僅4步反應中,實現了6個碳碳鍵、6個立體中心和3個環的構建。(Biomimetic Total Synthesis of Hyperjapones A-E and Hyperjaponols A and C. Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 10368-10371, DOI: 10.1002/anie.201606091)

    圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.


    Hyperjapones A-E是從具有治療肝炎效果的傳統中藥地耳草中分離得到的一類雜萜。外消旋體Hyperjapone A具有11/6/6環,hyperjaponones B-E具有4/9/6/6環。Hyperjaponols A-C也是從地耳草中分離得到。在這些化合物里,比較有趣的是外消旋體hyperjaponol C,它具有多個手性中心和trans-isodaucane骨架,表明其生源途徑高度傾向于非酶合成途徑。Hyperjapone A(1)以及轉化為hyperjaponols A-C(6-8)的詳細過程如下圖所示。

    圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.


    首先,間苯三酚衍生物9甲基化后,得到天然產物norflavesone(10);衔10氧化后得到α,β-不飽和酮(12),其與O-醌甲基化物有著類似的反應活性。它和humulene(11)經過一個非酶催化的、hetero-Diels-Alder反應得到hyperjapone A(1)。根據文獻報道[3-5],在lucidene和guajadial B的生物模擬合成中,humulene的1,2碳碳雙鍵通常在O-醌甲基化物與humulene的hetero-Diels-Alder反應中表現最為活潑。hyperjapone A(1)的生物合成應該是生物特定選擇humulene(11)進行。Hetero-Diels-Alder反應也應該選擇α,β-不飽和酮(12)進行,因為在互變異構體中,12能形成分子內氫鍵的穩定結構。類似地,Hyperjapones B-E(2-5)也是通過三甲基化;g苯三酚和石竹烯的trans4,5雙鍵反應位點,經過一個非酶催化氧化的hetero-Diels-Alder反應得到。


    Hyperjapone A(1)的X-單晶結構表明它的構象為∆8,9烯鍵一側暴露在外,另一側由于空間位阻作用,在11元環的里面。暴露在外面的∆8,9烯鍵經過非對映選擇的氧化反應得到具有1R*2R*8S*9S*相對構型的環氧化物13。在最近報道的humulene二環氧化反應里,一個類似的區域性和非對映選擇性二環氧化產物的結構通過海綿晶體的方法得到[6]。環氧化物13通過酸催化開環后,產生一個有碳正離子中心C-9的叔碳離子14。叔碳離子14的去質子化得到hyperjaponol A(6)和hyperjaponol B(7);蛘,在hyperjapone A的∆4,5雙鍵的優勢構象基礎上,14的一種立體選擇性的烯碳正離子形成仲碳離子15,形成反式環駢合的相對構型。仲碳離子15立體定向的1,2-烷基位移產生叔碳離子16,最后去質子化形成hyperjaponol C(8)。碳正離子14或許更傾向于直接通過1,2-烷基位移的協同烯鍵環化反應重排成碳正離子16,諸如此類的碳正離子重排也曾經有報道過[7,8]。


    這項合成的主要目標是運用可能的生物合成途徑,由hyperjapone A(1)得到hyperjaponols A-C(6-8)。過程如下圖所示:hyperjapone A的合成始于間苯三酚衍生物17的Friedel-Crafts;磻,得到;g苯三酚衍生物,然后通過三甲基化后去芳環化,形成較高產量的norflavesone(10)。在TEMPO和Ag2O的催化作用下,norflavesone與humulene經過氧化反應生成hyperjapone A(1)(產率達32%)。其原理可能是norflavesone形成α,β-不飽和酮(12),再與humulene(11)通過hetero-Diels-Alder反應得到目標產物。TEMPO和Ag2O是大量實驗得出的最優催化劑。Ag2O曾經做為生成O-醌甲基化物的催化劑,但未曾作為氧化成α,β-不飽和酮的催化劑。

    圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.


    在較簡便地合成hyperjapone A(1)的基礎上,研究者們對hyperjapone A(1)轉化為hyperjaponol C(8)進行了生物模擬。在前人工作的基礎上[6],1通過m-CPBA產生環氧化物非對映異構體13(76%的產率)。13通過酸催化(p-TsOH/CH2Cl2)重排,得到hyperjaponol C(8),產率達43%。其反應機理大概為協同異步烯烴環化反應。運用AgNO3/SiO2層析法對8進行純化。對8的合成可以將氧化和酸催化重排反應在一鍋反應釜里進行,這樣可將1直接轉化為8,產率為34%。這種簡單的非對映選擇性的反應,可以產生比較少見的trans-isodaucane骨架,具有4個立體中心。以前報道的幾乎所有的isodaucane萜類的天然產物都為cis環駢合,這種cis環駢合的生源途徑似乎是來源于germacrene D的環合反應。通過對humulene和humulene-8,9-環氧化物進行酸催化重排,類似于由1轉化為8,這類反應也曾有過報道[7]。但是,這些重排往往是非選擇性的,得到成分較為復雜的產物。因此,George博士及其合作者對8的合成是首次運用humulene的衍生物進行重排來完成對天然產物的合成,并首次報道了其生物合成途徑。


    運用(NC)2C=C(CN)2和LiBr(丙酮為溶劑)對環氧化物13轉化成hyperjaponol A(6)的產率達到59%。盡管他們對反應可能產生的路易斯酸和質子酸進行了廣泛的掃描,并沒有發現有hyperjaponol B(7)。


    接下來,通過對石竹烯和三甲基化的;g苯三酚衍生物進行hetero-Diels-Alder反應,合成了hyperjapones B-E,方法與合成hyperjapone A(1)類似。得到hyperjapone B(2)和hyperjapone D(4)的混合物的比例大概為2.5:1,產率大概為60%。

    圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.


    Hyperjapones C(3)和E(5)的全合成也很類似。間苯三酚衍生物(17)在(S)-2-甲基丁酰氯作用下通過Friedel-Crafts;磻笤偌谆,形成norisoleptospermone(19),在TEMPO/Ag2O作用下,19和caryophyllene(18)反應得到2.5:1的hyperjapone C(3)和hyperjapone E(5)的混合物,產率達61%。

    圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.


    此外,George博士等人還采用了類似的方法,將19與humulene(11)反應得到比例約1:1的非對映異構體2021。由于從地耳草中發現的hyperjapones A-E的生物合成途徑很有可能是通過非酶催化的hetero-Diels-Alder反應,2021很有可能是未被發現的天然產物。故此,2021以及hyperjapone A的環氧化物(13)的合成,有助于天然藥物化學家們更快地從天然產物中去發現它們。


    參考文獻:

    1. X.-W. Yang, Y.-P. Li, J. Su., W.-G. Ma, G. Xu, Org. Lett., 2016, 18, 1876.

    2. L. Hu, Y. Zhang, H. Zhu, J. Liu, H. Li, X.-N. Li, W. Sun, J. Zeng, Y. Xue, Y. Zhang, Org. Lett., 2016, 18, 2272.

    3. R. M. Adlington, J. E. Baldwin, G. J. Pritchard, A. J. Williams, D. J. Watkin, Org. Lett., 1999, 1, 1937.

    4. R. Rodriguez, J. E. Moses,  R. M.  Adlington,  J. E.  Baldwin, Org. Biomol. Chem., 2005, 3, 3488.

    5. Y. Gao, G.-Q. Wang, K. Wei, P. Hai, F. Wang, J.-K. Liu, Org. Lett., 2012, 14, 5936.

    6. N. Zigon, M. Hoshino, S. Yoshioka,  Y. Inokuma,  M. Fujita, Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 9033.

    7. D. J. Tantillo, Chem. Soc. Rev.,2010, 39, 2847.

    8. D. J. Tantillo, Nat. Prod. Rev., 2011, 28, 1035.


    http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201606091/full

       
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